دراسة تداخل المستخلصات العشبية مع مستقبلات الأنسولين
دراسة تداخل المستخلصات العشبية مع مستقبلات الأنسولين
م.م. زينه حيدر عباس
المقدمة
يمثل داء السكري من النوع الثاني (T2DM) أحد أكبر التحديات الصحية العالمية في القرن الحادي والعشرين، حيث تشير إحصائيات الاتحاد الدولي للسكري (IDF) إلى إصابة أكثر من 537 مليون شخص بالمرض عالمياً، مع توقعات بارتفاع هذا العدد إلى 783 مليون بحلول عام 2045 (International Diabetes Federation, 2021) .
في السنوات الأخيرة، تزايد الاهتمام العلمي باستخدام المستخلصات العشبية كعلاجات مساعدة أو بديلة لمرض السكري، خاصة في ظل محدودية فعالية العلاجات التقليدية على المدى الطويل وآثارها الجانبية المتعددة. تشير التقديرات إلى أن أكثر من 70% من سكان العالم يعتمدون على الطب التقليدي، بما فيه العلاجات العشبية، كمصدر رئيسي أو مكمل للرعاية الصحية الأولية (Ekor, 2014)..
التركيب الجزيئي لمستقبل الأنسولين ومسار الإشارات الخلوية
ينتمي مستقبل الأنسولين إلى عائلة مستقبلات التيروزين كيناز (Receptor Tyrosine Kinases – RTKs)، ويتكون من وحدتين فرعيتين خارج خلوية (α) ووحدتين فرعيتين عبر غشائية وداخل خلوية (β) مرتبطة بروابط ثنائية الكبريتيد (S-S) لتشكيل بنية رباعية (α2β2) ترتبط الوحدات α بالأنسولين بدقة عالية، مما يؤدي إلى تغير تكويني (Conformational Change) ينتقل إلى الوحدات β، محفزاً عملية الفسفرة الذاتية (Autophosphorylation) لبقايا التيروزين المحددة (Haeusler et al., 2018).
آليات تداخل المستخلصات العشبية مع مستقبل الأنسولين
يمكن تصنيف آليات تداخل المستخلصات العشبية مع نظام إشارات الأنسولين إلى عدة فئات رئيسية:
أولاً: التأثير على ارتباط الأنسولين بالمستقبل
تمتلك بعض المركبات النباتية القدرة على الارتباط بالوحدة α لمستقبل الأنسولين، إما كمحاكيات للأنسولين (Insulin Mimetics) تحفز المستقبل مباشرة، أو كمحسنات (Enhancers) تزيد من ألفة المستقبل للأنسولين. على سبيل المثال، أظهرت مركبات البوليفينول الموجودة في العنب الأحمر والشاي الأخضر قدرتها على تعديل تكوين المستقبل، مما يسهل عملية الارتباط (Cao et al., 2018).
ثانياً: تثبيط نشاط الفوسفاتازات
تقوم إنزيمات الفوسفاتاز البروتيني (Protein Tyrosine Phosphatases – PTPs)، وخاصة PTP1B، بإزالة مجموعات الفوسفات من مستقبل الأنسولين المفسفر، مما ينهي الإشارة. يعتبر تثبيط PTP1B استراتيجية علاجية واعدة لتحسين حساسية الأنسولين. العديد من المركبات النباتية، مثل حمض الكلوروجينيك الموجود في القهوة وبعض الأعشاب، تعمل كمثبطات طبيعية لـ PTP1B، مما يطيل عمر الإشارة المستقبلية (Jiang et al., 2020).
ثالثاً: تنظيم التعبير الجيني للمستقبل
يمكن أن تؤثر بعض المستخلصات العشبية على التعبير الجيني لجينات مستقبل الأنسولين (INSR) وبروتينات IRS على مستوى النسخ (Transcription). على سبيل المثال، تبين أن الكركمين، المادة الفعالة في الكركم، يزيد من التعبير الجيني لمستقبل الأنسولين NF-κB في الخلايا العضلية الملساء عبر آليات تعتمد على العامل النووي (Ganjali et al., 2017)
رابعاً: تخفيف الإجهاد التأكسدي والالتهابي
يؤدي الإجهاد التأكسدي والالتهابات المزمنة إلى فسفرة بقايا السيرين/ثريونين في بروتينات IRS (بدلاً من التيروزين)، مما يحولها إلى شكل مثبط للإشارة. تمتلك المستخلصات العشبية الغنية بمضادات الأكسدة قدرة على تثبيط كينازات الإجهاد مثل JNK و IKKβ، مما يحمي بروتينات IRS من الفسفرة المثبطة ويحافظ على سلامة مسار إشارات الأنسولين (Yaribeygi et al., 2020).
أبرز النباتات الطبية المدروسة في تفاعلها مع مستقبل الأنسولين
القرفة (Cinnamomum cassia & Cinnamomum verum)
تعتبر القرفة من أكثر النباتات شيوعاً في الدراسات المتعلقة بحساسية الأنسولين. يعزى تأثيرها الأساسي إلى مركبات البوليفينول من نوع A (Type A Procyanidins) وميثيل هيدروكسى تشالكون البوليمر (MHCP). أظهرت دراسة رائدة أجراها Anderson et al. (2004) أن مستخلص القرفة يزيد من فسفرة مستقبل الأنسولين وينشط إنزيمات استقلاب الكلوكوز. كما وجدت دراسة أحدث أن المركب (Cinnamaldehyde) يحفز نشاط مستقبل الأنسولين عبر تثبيط PTP1B، مما يؤدي إلى زيادة امتصاص الكلوكوز في الخلايا العضلية والدهنية (Li et al., 2019).
الحلبة (Trigonella foenum-graecum)
تحتوي بذور الحلبة على أحماض أمينية فريدة مثل 4-هيدروكسي آيزوليوسين (4-Hydroxyisoleucine)، والتي أظهرت قدرة على تحفيز إفراز الأنسولين. ولكن، بالإضافة إلى ذلك، تشير أبحاث إلى أن مستخلصات الحلبة تزيد من التعبير الجيني
لمستقبلات الأنسولين و GLUT4 في الأنسجة العضلية والدهنية. في دراسة أجراها Vijayakumar et al. (2017) على فئران مصابة بالسكري، أدى العلاج بمستخلص الحلبة إلى زيادة ملحوظة في فسفرة مستقبل الأنسولين و Akt، مع تحسن مماثل في تحمل الكلوكوز.
الشاي الأخضر (Camellia sinensis)
البوليفينول الرئيسي في الشاي الأخضر، وهو إيبيغالوكاتشين-3-غالات (EGCG)، أثبت قدرته على تعديل مسار إشارات الأنسولين. تشير الأبحاث إلى أن EGCG يمكن أن يحاكي تأثيرات الأنسولين عبر تحفيز فسفرة مستقبل الأنسولين و IRS-1 و Akt في الخلايا العضلية والكبدية، بشكل مستقل جزئياً عن ارتباط الأنسولين بالمستقبل (Snoussi et al., 2014). كما أن له تأثيرات مضادة للالتهابات تحمي مسار الإشارات من التثبيط.
- الكركم (Curcuma longa)
الكركمين (Curcumin)، المادة الصفراء الفعالة في الكركم، معروفة بخصائصها المضادة للالتهابات والأكسدة. في سياق مقاومة الأنسولين، أظهر الكركمين قدرته على تنشيط مسار إشارات الأنسولين في الخلايا الدهنية والعضلية عبر تثبيط كينازات الإجهاد مثل JNK، مما يقلل من الفسفرة المثبطة لـ IRS-1 (Ganjali et al., 2017). كما وجد أنه يزيد من التعبير الجيني لمستقبل الأنسولين في خلايا الكبد الدهنية.
التحديات والاعتبارات السريرية
على الرغم من النتائج الواعدة للمستخلصات العشبية في الدراسات قبل السريرية (Preclinical Studies)، إلا أن تطبيقها السريري يواجه عدة تحديات:
التوحيد القياسي (Standardization): تختلف تركيبة المستخلصات العشبية باختلاف ظروف النمو، وقت الحصاد، وطرق الاستخلاص. هذا التباين يجعل من الصعب مقارنة نتائج الدراسات أو ضمان فعالية وجرعة ثابتة (Li et al., 2018).
التوافر الحيوي (Bioavailability): تعاني العديد من المركبات النباتية النشطة، مثل EGCG والكركمين، من توافر حيوي ضعيف عند تناولها عن طريق الفم بسبب ضعف الامتصاص وسرعة الأيض. هذا يحد من وصولها بتركيزات فعالة إلى الأنسجة المستهدفة (Khan et al., 2019).
التفاعلات الدوائية (Drug Interactions): يمكن للمستخلصات العشبية أن تتفاعل مع الأدوية التقليدية المضادة للسكري، مما قد يؤدي إلى نقص سكر الدم الحاد (Hypoglycemia). على سبيل المثال، قد تزيد القرفة والبربارين من تأثير أدوية السلفونيل يوريا أو الأنسولين الخارجي (Gupta et al., 2017).
المصادر
Anderson, R.A., Broadhurst, C.L., Polansky, M.M., Schmidt, W.F., Khan, A.,Flanagan, V.P., Schoene, N.W. and Graves, D.J. (2004) ‘Isolation and characterization of polyphenol type-A polymers from cinnamon with insulin-like biological activity’, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52(1), pp. 65-70.
Boucher, J., Kleinridders, A. and Kahn, C.R. (2014) ‘Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states’, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 6(1), p. a009191.
Cao, H., Hininger-Favier, I., Kelly, M.A., Benaraba, R., Dawson, H.D., Coves, S., Roussel, A.M. and Anderson, R.A. (2018) ‘Green tea polyphenol extract regulates the expression of genes involved in glucose uptake and insulin signaling in rats fed a high fructose diet’, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 66(18), pp. 4728-4736.
Ekor, M. (2014) ‘The growing use of herbal medicines: issues relating to adverse reactions and challenges in monitoring safety’, Frontiers in Pharmacology, 4, p. 177.
Ganjali, S., Sahebkar, A., Mahdipour, E., Jamialahmadi, K., Torabi, S., Akhlaghi, S., Ferns, G., Parizadeh, S.M. and Ghayour-Mobarhan, M. (2017) ‘Investigation of the effects of curcumin on serum cytokines in obese individuals: a randomized controlled trial’, Scientific Reports, 7(1), p. 4152.
Gupta, P.D. and De, A. (2017) ‘Diabetes and herbal remedies: A review on drug interactions’, Journal of Diabetes and Metabolism, 8(7), p. 1000750.
Haeusler, R.A., McGraw, T.E. and Accili, D. (2018) ‘Biochemical and cellular properties of insulin receptor signalling’, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 19(1), pp. 31-44.
International Diabetes Federation (2021) IDF Diabetes Atlas. 10th edn. Brussels: International Diabetes Federation.
Jiang, S., Ren, D., Li, J., Yuan, G., Li, H., Xu, G., Han, X., Du, P. and An, L. (2020) ‘Effects of chlorogenic acid on glucose metabolism and its mechanism’, Food Science and Human Wellness, 9(3), pp. 207-214.
Khan, H., Ullah, H. and Nabavi, S.M. (2019) ‘Mechanistic insights of the insulin sensitizing properties of the natural compounds: a review’, Current Pharmaceutical Design, 25(10), pp. 1075-1085.
Li, J.E., Futamura, Y., Goto, M., Iwasaki, K., Tsuchiya, M., Nishimura, Y. and Tomono, S. (2019) ‘Cinnamaldehyde attenuates insulin resistance and improves glucose tolerance
in diet-induced obese mice’, Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 65(3), pp. 249-256.
Li, Y., Tran, V.H., Duke, C.C. and Roufogalis, B.D. (2018) ‘Preventive and protective properties of natural compounds in insulin resistance and diabetes’, International Journal of Molecular Sciences, 19(9), p. 2650.
Snoussi, C., Ducroc, R., Hamdaoui, M.H., Dhaouadi, K., Abaidi, H., Cluzeaud, F., Nazaret, C., Le Gall, M. and Bado, A. (2014) ‘Green tea decoction improves glucose tolerance and reduces weight gain in rats fed a high-fat diet’, Diabetes & Metabolism, 40(1), pp. 44-50.
Vijayakumar, M.V., Singh, S., Chhipa, R.R. and Bhat, M.K. (2017) ‘The hypoglycaemic activity of fenugreek seed extract is mediated through the stimulation of an insulin signalling pathway’, British Journal of Nutrition, 117(6), pp. 787-796.
Yaribeygi, H., Sathyapalan, T., Atkin, S.L. and Sahebkar, A. (2020) ‘Molecular mechanisms linking oxidative stress and diabetes mellitus’, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2020, p. 8609213.
- Zheng, Y., Ley, S.H. and Hu, F.B. (2018) ‘Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications’, Nature Reviews Endocrinology, 14(2), pp. 88-98.
