اسم الكاتب :أ.د حسن محمود موسى
الكلية: كلية الصيدلة
الكينولونات
الكينولونات هي فئة من المضادات الحيوية واسعة الطيف المستخدمة في علاج العديد من الالتهابات البكتيرية المختلفة. ويستعرض هذا المقال تفاصيل عديدة حول الاستعمال وآلية العمل والمضار المحتملة للعلاج بالكينولون للمرضى الذين يعانون من الالتهابات البكتيرية.
دواعي الإستعمال
ان الكينولونات هي فئة من المضادات الحيوية واسعة الطيف ذات توافر حيوي ممتاز عن طريق الفم ويمكن استخدامها لعلاج مجموعة واسعة من الالتهابات البكتيرية. إن فائدتها السريرية محددة بفئات معينة من المرضى، بسبب احتمال حدوث آثار جانبية حادة. وبسبب هذه المخاوف المتعلقة بالسلامة، لا توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية باستخدام الكينولون كعلاج أولي إذا كانت هناك خيارات أخرى متاحة للمضادات الحيوية مع احتمالية أقل للأحداث السلبية الشديدة. ويوجد حاليًا أربعة أجيال من الكينولونات. في حين أن الكينولونات الأولية كانت فعالة فقط ضد البكتيريا سالبة الجرام، فإن الأجيال المتعاقبة اكتسبت نشاطًا ضد السلالات البكتيرية Pseudomonas sp .، والبكتريا الإيجابية الجرام، والبكتريا الغير منمطة. ولقد خضعت العديد من الكينولونات المختلفة للتطوير، ومن بينها تلك التي تمت الموافقة عليها حاليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام الجهازي، بما في ذلك موكسيفلوكساسين Moxifloxacin ، وسيبروفلوكساسين Ciprofloxacin ، وجيميفلوكساسين Gemifloxacin ، وليفوفلوكساسين Levofloxacin ، وديلافلوكساسين Delafloxacin ، وأوفلوكساسين Ofloxacin.(Mogle et al., 2018)
وتشمل التوصيات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء FDA استخدام الكينولونات لعلاج البالغين المصابين بالتهابات المسالك البولية، والتهاب الحويضة والكلية، والأمراض المنقولة جنسيًا، والتهاب البروستاتا، والتهابات الجهاز الهضمي وداخل البطن، والتهابات الجلد والأنسجة الرخوة، والالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع والالتهاب الرئوي، والتهابات العظام والمفاصل (Aldred et al., 2014).
وان الاستخدامات المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء للكينولونات في علاج الاطفال محدودة بسبب آثارها الضارة المحتملة على الغضروف غير الناضج. ومن ثم، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاحقا على استتخدام كينولونات محددة هي (سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين فقط) لعلاج استنشاق الجمرة الخبيثة والطاعون . (Jackson, and Schutze., 2016)
بالاضافة الى ذلك فقد حصل السيبروفلوكساسين أيضًا على الموافقة المطلوبة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج التهابات المسالك البولية المعقدة لدى الأطفال(Patel and Goldman, 2016) .
آلية العمل
ان الكينولونات هي مضادات حيوية وتقتل الخلايا البكتيرية مباشرة. وهي تعمل على النوع الثاني من انزيم توبويزوميراز البكتيري، وانزيم جيراز الحمض النووي، و وانزيم توبويزوميراز الرابع، مما يثبط وظيفة هذه الانزيمات البكتيرية ويحولها إلى إنزيمات سامة للبكتريا تنتج فواصل دائمة مزدوجة الجديلة في الكروموسوم البكتيري. تعد إنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي ضرورية للوظائف الفسيولوجية الطبيعية للبكتيريا، مثل تكرار الحمض النووي، والنسخ، وإعادة التركيب، وإعادة تشكيل الحمض النووي المكثف. وهي تعمل عن طريق إجراء فواصل عابرة مفردة ومزدوجة، مما يساعد على تسهيل أدوارها الأساسية في إزالة الإجهاد الالتوائي والعقد في الكروموسوم البكتيري الذي يتشكل أثناء عمليات الحمض النووي المنتظمة. وفي النهاية يحصل موت خلايا البكتريا. (Yefet et al., 2018).
ويعد تزايد حصول حالات المقاومة البكتيرية ضد الكينولونات مصدر قلق متزايد في استخدام المضادات الحيوية. وتم توثيق ثلاث آليات رئيسية للمقاومة، تشمل المقاومة بوساطة الانزيمات الميكروبية، والمقاومة بوساطة البلازميدات الميكروبية، والمقاومة بوساطة الكروموسوم الميكروبي. (Tyson et al., 2019)
طرق الاعطاء
يتم إعطاء الكينولونات في أغلب الأحيان عن طريق الفم أو الوريد (IV)، على الرغم من وجود تركيبات على شكل محاليل للعين أيضًا. ويتم امتصاص الكينولونات عن طريق الفم بسرعة في الجهاز الهضمي وتمتلك توافرًا بيولوجيًا عاليًا عن طريق الفم، (Mant , 1992)
وعلى الرغم من أن الكينولونات منتشرة على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم، إلا أن درجة تغلغلها في الأنسجة وسوائل الجسم تعتمد على كل فرد من هذه الادوية على حدة حسب خواصه الكيميائية. وعلى سبيل المثال، في حين أن اختراق الليفوفلوكساسين في السائل النخاعي ضعيف نسبيًا، فقد لوحظ أن الموكسيفلوكساسين لديه اختراق جيد في السائل النخاعي، مما يسمح باستخدامه بفعالية في علاج التهاب السحايا السلي. ويتم طرح معظم الكينولونات في الغالب دون تغيير عن طريق الكلى. ويتم التخلص منها عادةً من خلال الطرق الكبدية وعبر الأمعاء بدرجة أقل .(Naidoo et al., 2017)
التأثيرات الضارة
وتشمل التأثيرات الضارة الأكثر شيوعًا للكينولونات اثارا معدية معوية مثل الغثيان والقيء والإسهال. ويعد التهاب القولون المرتبط بالمضادات الحيوية أحد العواقب الشائعة لاستخدام الكينولون بسبب تأثيره على بكتريا الأمعاء. وقد يؤدي استخدام الكينولونات إلى ارتفاع معدلات الإصابة بالمطثيات مقارنة بالمضادات الحيوية الأخرى. وتعتبر آلام المفاصل أيضًا من الآثار الضارة الشائعة، خاصة عند الأطفال، وتختفي ذاتيًا بعد التوقف عن العلاج. وقد يعاني بعض المرضى أيضًا من تفاعلات حساسية وتفاعلات جلدية خطيرة، تتراوح من طفح جلدي بسيط و/أو حساسية للضوء إلى متلازمة ستيفنز جونسون أو انحلال البشرة السمي. (Pham et al., 2019)
وان الاثار الضارة النادرة الحدوث والجديرة بالملاحظة هي اعتلال الأوتار وتمزق الأوتار المرتبط باستخدام الكينولون. وغالبًا ما يكون تمزق الوتر ثنائيًا ويرتبط في الغالب بوتر العرقوب. وعند استخدام الكينولونات لفترات طويلة، يمكن أن تحدث أحداث سلبية أكثر خطورة مثل تمزق الأوتار، وتلف الأعصاب، ومتلازمة الإعاقة المرتبطة بالفلوروكينولون، مما يسبب ضررًا يعتقد الباحثون أنه يحتمل أن يكون دائمًا. (Jackson and Schutze., 2016)
وتوجد مجموعة كبيرة من الاضرار الخطيرة لعوامل الكينولون الجديدة، والتي أدى بعضها إلى سحب هذه العوامل من السوق الأمريكية. وتشمل هذه الحالات إطالة فترة QTc، والتسمم الكبدي، وخلل السكر في الدم، والاعتلال العصبي، واعتلال الكلية، والسمية العينية، وتمدد الأوعية الدموية الأبهري ، وقلس الأبهر والتاجي، والسمية الضوئية، والسمية الدموية، والتأثيرات المناعية، وتفاقم الوهن العضلي. (Stahlmann and Lode, 2010)
بالاضافة الى التأثيرات الضارة المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي مثل الارتباك والضعف والصداع والقلق وفقدان الشهية والارتعاش و الاكتئاب. (Rawla et al., 2019)
موانع الاستخدام
قد تم منع استخدام الكينولونات نسبيًا في النساء الحوامل والأطفال نظرًا لطبيعة آلية عملها. وفي العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات، أثبتت الكينولونات أنها تتراكم في الغضروف المفصلي غير الناضج للحيوانات الصغيرة، مما يؤدي إلى تطور اعتلال المفاصل وتلف غضروف المفاصل الحاملة للوزن. وهناك مخاوف بشأن احتمال حدوث ضرر دائم للغضاريف النامية لدى الأطفال، ولكن لا توجد سوى دراسات سلامة محدودة حول استخدام الكينولون في علاج الأطفال. ومع ذلك، من بين الدراسات التي أجريت، يبدو أن جميع حالات الاعتلال المفصلي أو غيرها من التاثيرات الضارة العضلية الهيكلية لدى الأطفال يتم شفائها ذاتيًا بعد التوقف عن تناول الدواء. (Jackson and Schutze, 2016)
تعمل الكينولونات عن طريق إضعاف تخليق الحمض النووي من خلال تثبيط إنزيم التوبويزوميراز من النوع الثاني DNA gyrase وtopoisomerase IV في النساء الحوامل، هناك مخاوف نظرية من أن الكينولونات يمكن أن تمنع تخليق الحمض النووي في الجنين النامي، مما يؤدي إلى عدم تكوين أعضاء الجنين، والطفرات، والتسرطن. وعلى الرغم من أن النماذج الحيوانية أظهرت تأثيرات ماسخة محتملة للكينولونات، إلا أن الأبحاث لم تجد بعد ارتباطًا بين استخدام الكينولون خلال اول ثلاثة اشهر من الحمل وتشوهات الجنين الكبرى. كما أن استخدام الكينولون خلال هذه الاشهر لم يرتبط بخطر الولادة المبكرة أو ولادة الجنين ميتًا. ومع ذلك، أظهرت إحدى دراسات الحالات وجود زيادة مرتبطة لخطر الإجهاض التلقائي مع استخدام الكينولون. في ضوء هذه المخاطر المحتملة، يتطلب استخدام الكينولون بحذر عند النساء الحوامل وليس كخط اول للعلاج، خاصة بالنسبة للنساء الذين ما زالوا في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. (Ziv A et al., 2018)
References:
Adam Doble, Quinolones, xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, Elsevier 2007,, Pages 1-3.
Jackson MA, Schutze GE., committee on infectious diseases. The Use of Systemic and Topical Fluoroquinolones. Pediatrics. 2016 Nov; 138(5)1.
Mant TG. Multiple-dose pharmacokinetics of lomefloxacin: rationale for once-a-day dosing. Am J Med. 1992 Apr 06; 92(4A):26S-32S.
Mogle BT, Steele JM, Thomas SJ, Bohan KH, Kufel WD. Clinical review of delafloxacin: a novel anionic fluoroquinolone. J Antimicrob Chemother. 2018 Jun 01; 73(6):1439-1451.
Naidoo A, Naidoo K, McIlleron H, Essack S, Padayatchi N. A Review of Moxifloxacin for the Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. J Clin Pharmacol. 2017 Nov; 57(11):1369-1386.
Patel K, Goldman JL. Safety Concerns Surrounding Quinolone Use in Children. J Clin Pharmacol. 2016 Sep; 56(9):1060-75.
Pham TDM, Ziora ZM, Blaskovich MAT. Quinolone antibiotics. Medchemcomm. 2019 Oct 01; 10(10):1719-1739.
Rawla P, El Helou ML, Vellipuram AR. Fluoroquinolones and the Risk of Aortic Aneurysm or Aortic Dissection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2019; 17(1):3-10.
Stahlmann R, Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010 Mar 01; 27(3):193-209.
Tyson GH, Li C, Hsu CH, Bodeis-Jones S, McDermott PF. Diverse Fluoroquinolone Resistance Plasmids From Retail Meat E. coli in the United States. Front Microbiol. 2019; 10:2826.
Yefet E, Schwartz N, Chazan B, Salim R, Romano S, Nachum Z. The safety of quinolones and fluoroquinolones in pregnancy: a meta-analysis. BJOG. 2018 Aug; 125(9):1069-1076.
Ziv A, Masarwa R, Perlman A, Ziv D, Matok I.ظ Pregnancy Outcomes Following Exposure to Quinolone Antibiotics – a Systematic-Review and Meta-Analysis. Pharm Res. 2018 Mar 26; 35(5):109.
